С начала XVI века и до 1796 года город имел официальное название "Юрьевец-Повольский", иногда записываемое как "Юрьев-Поволжский" (чтобы отличать его от других городов с именем Юрьев, таких как Юрьев-Польская и Юрьев-Ливонская, которые сейчас находятся в Тарту, Эстония). В середине XVI века начало распространяться сокращенное название "Юрьевец", применяя суффикс "-ец", который широко использовался в русской топонимии (например, Переяславль — Переяславец, Ростов — Ростовец и т. д.).
Русский историк XVIII века В. Н. Татищев утверждал, что Юрьевец-Повольский был основан князем Юрием Долгоруким в 1150 году, в отличие от современной исторической науки, которая утверждает, что город основал великий князь Владимирский Юрий II Всеволодович в 1225 году. Однако версия Татищева не имеет подтверждения.
Согласно общепринятой версии, город был основан в первой половине XIII века в качестве укрепления для защиты восточных границ Северо-Восточной Руси великим князем Владимирским Юрием II Всеволодовичем. Город получил имя в честь святого великомученика Георгия Победоносца, который был источником особой покровительственности для князя, и поэтому был назван "Юрьев-Повольский".
Первое упоминание о городе можно найти в "Списке русских городов дальних и ближних" (1380—1390).
В 1237 году город был разрушен монгольскими войсками хана Батыя, который вторгся на Русь. Город входил в состав Городецкого княжества. В 1380 году жители Юрьевца приняли участие в Куликовской битве. В 1593—1594 годах была составлена "Сотная грамота 1593/94 года на посад Юрьевца Повольского", уникальный исторический документ XVI века. В 1552 году по указу Ивана Грозного город передали царевичу Кайбуле из Астраханского княжества, но в 1556 году город вернули обратно.
В январе 1609 года в Юрьевце местное ополчение под руководством Федора Красного восстало против польско-литовских интервентов. В этом же году город был сожжен польско-литовскими войсками под командованием шляхтича Александра Лисовского. В 1614 году атаман И. М. Заруцкий разграбил город, после чего был построен новый острог на Предтеченской горе, включая постройку Богоявленской церкви в 1619—1620 годах.
В XVII веке Юрьев-Повольский стал важным торговым городом, но в 1655 году эпидемия чумы унесла жизни трех четвертей населения. В 1661 году началось строительство каменного кремля, который был недостроен и впоследствии разобран в 1780 году. В 1778 году город получил статус города, а в 1779 году императрица Екатерина II присвоила ему особый герб. В 1800 году была построена каменная Предтеченская церковь с колокольней, а в 1815 году появилась Рождественская церковь. В 1820 году в городе открылось церковное училище, а с середины XIX века начало формироваться крупное грузо-пассажирское судоходное сообщение.