Город открывает свою историю в далеком 1323 году, когда Новгородский князь Юрий Данилович решил основать его. Он устроил это на острове Ореховый, который славился обилием лещины, или, как её называли, лесного ореха. Этот орех стал символом будущего города, и поэтому ему было дано имя - Орешек.
История Орешка была сложной. В 1613 году, во времена шведской интервенции, крепость была захвачена шведами, и её русское название Орешек было изменено на Нётеборг, что происходило от шведских слов "nöt" (орех) и "borg" (крепость).
Однако в 1702 году русские войска освободили крепость и переименовали её в Шлиссельбург, что переводилось как "ключ-крепость" (по немецкому "Schlüssel" - ключ и "Burg" - крепость). В народе также употреблялись варианты, близкие к немецкому, включая Шлюссельбург и Шлюшин.
Селение Спас-Городенка, находившееся напротив крепости на левом берегу реки Невы и названное по местной церкви, в 1755 году было преобразовано в уездный город и названо в честь крепости Шлиссельбург, объединяясь с ней в административном смысле.
В 1944 году, в рамках устранения немецких названий, город был переименован в Петрокрепость, но в 1992 году вернул своё историческое название - Шлиссельбург.
Город начал свою историю в 1323 году и с течением времени развился, включая строительство каменной крепости, стен и башен в 1353 году. Город стал предметом желания шведов, которые несколько раз осаждали его, пытаясь отрезать Новгородскую республику от доступа к морю. В 1613 году, в период шведской интервенции, крепость была захвачена шведами и переименована в Нотебург (от шведских слов "nöt" - орех и "borg" - крепость). В 1656 году, во время Русско-шведской войны, русские войска под руководством воеводы П. И. Потёмкина блокировали крепость, но не смогли взять её, в отличие от Ниеншанца.
В 1702 году Петр I вернул город в российское владение и дал ему ныне используемое имя - Шлиссельбург, хотя также существовали варианты этого имени, включая Шлюссельбург и Шлюшин. В 1780 году поселение на левом берегу Невы было переосмыслено и стало уездным городом Шлиссельбургом в составе Санкт-Петербургской губернии.
В предреволюционные времена в крепости на острове Ореховый действовала тюрьма, где содержались как политические, так и уголовные заключенные. После Февральской революции 1917 года, многие из них были освобождены, и одним из таких заключенных был коммунист-анархист Иустин Жук. Жук стал лидером трудовой коммуны на Шлиссельбургском пороховом заводе и играл важную роль в событиях Революции. Он также организовал интернат для детей рабочих и был активен в поисках продовольствия для города и фронта. Жук погиб в бою в 1919 году, и сейчас его имя носит одна из главных улиц Шлиссельбурга.
В 1920-х и 1930-х годах на острове, где расположен Шлиссельбург, Ленинградский ветеринарно-зоотехнический институт проводил исследования в области военной биологии. Одной из задач был поиск биологических агентов, способных вызывать заболевания у людей и животных. Среди изучаемых болезней были бактерии сибирской язвы, сапа и туберкулез.
Во времена Великой Отечественной войны, город был оккупирован вражескими силами с 8 сентября 1941 года. Однако сама крепость на острове выстояла героическую оборону в течение 500 дней, не позволяя немецким войскам перейти на правый берег реки Невы. В результате советской операции "Искра" в январе 1943 года город был освобожден войсками 67-й армии Ленинградского фронта. После освобождения началось строительство временной железнодорожной переправы через Неву, которая была построена в рекордные сроки, всего за 17 дней, несмотря на постоянные немецкие обстрелы. Эта переправа стала жизненно важной для обеспечения города продовольствием и другими ресурсами.
С 27 января 1944 года город был временно переименован в Петрокрепость, но 23 марта 1992 года его историческое название, Шлиссельбург, было восстановлено указом Президиума Верховного Совета РФ.
12 апреля 1993 года город был переведен в категорию городов областного подчинения по указу Президиума Верховного Совета РФ № 4783-1.
До 2010 года Шлиссельбург имел статус исторического поселения, но этот статус был лишен совместным приказом Министерства культуры и Министерства регионального развития РФ от 29 июля 2010 года.
28 сентября 2020 года Шлиссельбург был включен в перечень исторических поселений, имеющих особое значение для истории и культуры Ленинградской области по приказу Комитета по культуре Ленинградской области № 01-03/20-256.